Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten. Bildungswege und Rezeptoren. Haupteffekte. Indikation, Kontraindikation und Nebenwirkungen. Liste der Drogen.


1998 jährte sich zum 100. Mal die Entdeckung von Renin durch den schwedischen Physiologen R. Tigerstedt. Fast 50 Jahre später, im Jahr 1934, bewiesen Goldblatt und Co-Autoren anhand eines Modells der reninabhängigen Hypertonie erstmals die Schlüsselrolle dieses Hormons bei der Regulierung des Blutdrucks. Die Synthese von Angiotensin II durch Brown-Menendez (1939) und Page (1940) war ein weiterer Schritt zur Bewertung der physiologischen Rolle des Renin-Angiotensin-Systems. Die Entwicklung der ersten Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems in den 70er Jahren (Teprotid, Saralazin und dann Captopril, Enalapril usw.) ermöglichte erstmals die Beeinflussung der Funktionen dieses Systems. Die nächste Entwicklung war die Schaffung von Verbindungen, die Angiotensin-II-Rezeptoren selektiv blockieren. Ihre selektive Blockade ist ein grundlegend neuer Ansatz zur Beseitigung der negativen Auswirkungen der Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems. Die Entwicklung dieser Medikamente eröffnete neue Perspektiven bei der Behandlung von Bluthochdruck, Herzinsuffizienz und diabetischer Nephropathie..

Bildungswege von Angiotensin II

In Übereinstimmung mit klassischen Konzepten wird das Haupteffektorhormon des Renin-Angiotensin-Systems, Angiotensin II, infolge einer Kaskade biochemischer Reaktionen im systemischen Kreislauf gebildet. 1954 stellten L. Skeggs und eine Gruppe von Spezialisten aus Cleveland fest, dass Angiotensin im zirkulierenden Blut in zwei Formen vorliegt: in Form von Decapeptid und Octapeptid, später Angiotensin I und Angiotensin II genannt.

Angiotensin I entsteht durch seine Abspaltung von Angiotensinogen, das von Leberzellen produziert wird. Die Reaktion wird unter dem Einfluss von Renin durchgeführt. Anschließend wird dieses inaktive Decaptid ACE ausgesetzt und bei der chemischen Umwandlung in das aktive Octapeptid Angiotensin II umgewandelt, das ein starker Vasokonstriktorfaktor ist..

Neben Angiotensin II werden die physiologischen Wirkungen des Renin-Angiotensin-Systems durch mehrere andere biologisch aktive Substanzen vermittelt. Das wichtigste davon ist Angiotensin (1-7), das hauptsächlich aus Angiotensin I und (in geringerem Maße) aus Angiotensin II gebildet wird. Heptapeptid (1-7) hat eine vasodilatierende und antiproliferative Wirkung. Im Gegensatz zu Angiotensin II hat es keinen Einfluss auf die Sekretion von Aldosteron..

Unter dem Einfluss von Proteinasen werden mehrere aktivere Metaboliten aus Angiotensin II - Angiotensin III oder Angiotensin (2-8) und Angiotensin IV oder Angiotensin (3-8) gebildet. Prozesse, die den Blutdruck erhöhen, sind mit Angiotensin III verbunden - der Stimulation von Angiotensinrezeptoren und der Bildung von Aldosteron.

Studien der letzten zwei Jahrzehnte haben gezeigt, dass Angiotensin II nicht nur im systemischen Kreislauf, sondern auch in verschiedenen Geweben gebildet wird, in denen alle Komponenten des Renin-Angiotensin-Systems (Angiotensinogen-, Renin-, ACE-, Angiotensin-Rezeptoren) sowie die Expression der Renin- und Angiotensin-II-Gene gefunden werden... Die Bedeutung des Gewebesystems beruht auf seiner führenden Rolle bei den pathogenetischen Mechanismen der Bildung von Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems auf Organebene..

Entsprechend dem Konzept der Zweikomponenten-Natur des Renin-Angiotensin-Systems wird der systemischen Verbindung eine führende Rolle bei ihren kurzfristigen physiologischen Wirkungen zugewiesen. Die Gewebeverbindung des Renin-Angiotensin-Systems wirkt sich langfristig auf die Funktion und Struktur der Organe aus. Vasokonstriktion und Freisetzung von Aldosteron als Reaktion auf eine Angiotensinstimulation sind unmittelbare Reaktionen, die innerhalb von Sekunden auftreten, entsprechend ihrer physiologischen Rolle, die Durchblutung nach Blutverlust, Dehydration oder orthostatischen Veränderungen zu unterstützen. Andere Effekte - Myokardhypertrophie, Herzinsuffizienz - entwickeln sich über einen langen Zeitraum. Für die Pathogenese chronischer Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems sind langsame Reaktionen auf Gewebeebene wichtiger als schnelle Reaktionen, die durch die systemische Verknüpfung des Renin-Angiotensin-Systems ausgelöst werden..

Zusätzlich zur ACE-abhängigen Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II wurden alternative Wege seiner Bildung etabliert. Es wurde festgestellt, dass die Akkumulation von Angiotensin II trotz der fast vollständigen Blockade von ACE mit Hilfe seines Inhibitors Enalapril anhält. Anschließend wurde festgestellt, dass auf der Ebene der Gewebeverbindung des Renin-Angiotensin-Systems die Bildung von Angiotensin II ohne Beteiligung von ACE erfolgt. Die Umwandlung von Angiotensin I zu Angiotensin II erfolgt unter Beteiligung anderer Enzyme - Tonin, Chymasen und Cathepsin. Diese spezifischen Proteinasen können nicht nur Angiotensin I in Angiotensin II umwandeln, sondern auch Angiotensin II ohne Beteiligung von Renin direkt von Angiotensinogen abspalten. In Organen und Geweben nehmen die von ACE unabhängigen Wege der Angiotensin-II-Bildung den führenden Platz ein. Im menschlichen Myokard werden also etwa 80% davon ohne Beteiligung von ACE gebildet.

In den Nieren ist der Gehalt an Angiotensin II doppelt so hoch wie der Gehalt an Substrat Angiotensin I, was auf die Prävalenz der alternativen Bildung von Angiotensin II direkt in den Geweben des Organs hinweist..

Angiotensin II-Rezeptoren

Die Hauptwirkungen von Angiotensin II liegen in seiner Wechselwirkung mit spezifischen zellulären Rezeptoren. Derzeit wurden verschiedene Typen und Subtypen von Angiotensinrezeptoren identifiziert: AT1, AT2, AT3 und AT4. Beim Menschen werden nur AT1-, - und AT2-Rezeptoren gefunden. Der erste Rezeptortyp ist in zwei Subtypen unterteilt - AT1A und AT1B. Früher wurde angenommen, dass die Subtypen AT1A und AT2B nur bei Tieren verfügbar sind, jetzt werden sie jedoch beim Menschen identifiziert. Die Funktionen dieser Isoformen sind nicht vollständig klar. AT1A-Rezeptoren überwiegen in glatten Gefäßmuskelzellen, Herz, Lunge, Eierstöcken und Hypothalamus. Das Vorherrschen von AT1A-Rezeptoren in glatten Gefäßmuskeln zeigt ihre Rolle bei den Prozessen der Vasokonstriktion. Aufgrund der Tatsache, dass AT1B-Rezeptoren in den Nebennieren, der Gebärmutter und der vorderen Hypophyse vorherrschen, kann angenommen werden, dass sie an den Prozessen der hormonellen Regulation beteiligt sind. Das Vorhandensein von AT1C, einem Subtyp von Rezeptoren in Nagetieren, wird angenommen, ihre genaue Lokalisierung wurde jedoch nicht festgestellt.

Es ist bekannt, dass alle kardiovaskulären sowie extrakardialen Wirkungen von Angiotensin II hauptsächlich über AT1-Rezeptoren vermittelt werden.

Sie kommen in den Geweben von Herz, Leber, Gehirn, Nieren, Nebennieren, Gebärmutter, Endothel- und glatten Muskelzellen, Fibroblasten, Makrophagen, peripheren sympathischen Nerven und im Herzleitungssystem vor.

Über AT2-Rezeptoren ist viel weniger bekannt als über AT1-Rezeptoren. Der AT2-Rezeptor wurde erstmals 1993 kloniert und seine Lokalisierung auf dem X-Chromosom festgestellt. Im erwachsenen Körper sind AT2-Rezeptoren in hohen Konzentrationen im Nebennierenmark, in der Gebärmutter und in den Eierstöcken vorhanden, sie sind auch im Gefäßendothel, im Herzen und in verschiedenen Regionen des Gehirns zu finden. In embryonalen Geweben sind AT2-Rezeptoren viel häufiger vertreten als bei Erwachsenen und überwiegen in ihnen. Bald nach der Geburt wird der AT2-Rezeptor unter bestimmten pathologischen Bedingungen wie Myokardischämie, Herzinsuffizienz und Gefäßschäden "ausgeschaltet" und aktiviert. Die Tatsache, dass AT2-Rezeptoren in fötalen Geweben am häufigsten vertreten sind und ihre Konzentration in den ersten Wochen nach der Geburt stark abnimmt, zeigt ihre Rolle bei Prozessen, die mit Zellwachstum, -differenzierung und -entwicklung verbunden sind..

Es wird angenommen, dass AT2-Rezeptoren den durch Apoptose programmierten Zelltod vermitteln, was eine natürliche Folge der Differenzierungs- und Entwicklungsprozesse ist. Aufgrund dessen hat die Stimulation von AT2-Rezeptoren eine antiproliferative Wirkung..

AT2-Rezeptoren gelten als physiologisches Gegengewicht zu AT1-Rezeptoren. Anscheinend kontrollieren sie das durch AT1-Rezeptoren oder andere Wachstumsfaktoren vermittelte Überwachsen und gleichen auch den Vasokonstriktor-Effekt der AT1-Rezeptor-Stimulation aus..

Es wird angenommen, dass der Hauptmechanismus der Vasodilatation bei Stimulation von AT2-Rezeptoren die Bildung von Stickoxid (NO) durch das Gefäßendothel ist..

Auswirkungen von Angiotensin II

Ein Herz

Die Wirkung von Angiotensin II auf das Herz erfolgt sowohl direkt als auch indirekt - durch eine Erhöhung der sympathischen Aktivität und der Aldosteronkonzentration im Blut, eine Erhöhung der Nachlast aufgrund von Vasokonstriktion. Die direkte Wirkung von Angiotensin II auf das Herz ist eine inotrope Wirkung sowie eine Verstärkung des Wachstums von Kardiomyozyten und Fibroblasten, die zur Myokardhypertrophie beiträgt.

Angiotensin II ist am Fortschreiten der Herzinsuffizienz beteiligt und verursacht nachteilige Auswirkungen wie eine erhöhte Vor- und Nachlast des Myokards infolge einer Venokonstriktion und Verengung der Arteriolen, gefolgt von einer Zunahme der venösen Blutrückführung zum Herzen und einer Zunahme des systemischen Gefäßwiderstands. Aldosteron-abhängige Flüssigkeitsretention im Körper, die zu einer Zunahme des zirkulierenden Blutvolumens führt; Aktivierung des sympathisch-adrenalen Systems und Stimulierung der Proliferation und Fibroelastose im Myokard.

Schiffe

Angiotensin II interagiert mit AT, Gefäßrezeptoren und hat eine vasokonstriktorische Wirkung, die zu einem Anstieg des Blutdrucks führt.

Hypertrophie und Hyperplasie der glatten Muskelzellen, Hyperproduktion von Kollagen durch die Gefäßwand, Stimulierung der Endothelinsynthese und Inaktivierung der NO-vermittelten Gefäßrelaxation tragen ebenfalls zu einer Erhöhung des OPSS bei..

Die vasokonstriktiven Wirkungen von Angiotensin II in verschiedenen Teilen des Gefäßbettes sind nicht gleich. Die ausgeprägteste Vasokonstriktion aufgrund ihrer Wirkung auf AT, -Rezeptoren wird in den Gefäßen des Peritoneums, der Nieren und der Haut beobachtet. Ein weniger signifikanter Vasokonstriktor-Effekt manifestiert sich in den Gefäßen des Gehirns, der Lunge, des Herzens und der Skelettmuskulatur.

Niere

Die renalen Wirkungen von Angiotensin II spielen eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Blutdrucks. Die Aktivierung von AT1-Rezeptoren in den Nieren fördert die Natriumretention und damit die Flüssigkeitsretention im Körper. Dieser Prozess wird realisiert, indem die Synthese von Aldosteron und die direkte Wirkung von Angiotensin II auf den proximalen absteigenden Tubulus des Nephrons erhöht werden.

Nierengefäße, insbesondere efferente Arteriolen, sind äußerst empfindlich gegenüber Angiotensin II. Durch Erhöhen des Widerstands afferenter Nierengefäße bewirkt Angiotensin II eine Abnahme des Nierenplasmastroms und eine Abnahme der glomerulären Filtrationsrate, und eine Verengung der efferenten Arteriolen trägt zu einem Anstieg des glomerulären Drucks und dem Auftreten von Proteinurie bei.

Die lokale Bildung von Angiotensin II hat einen entscheidenden Einfluss auf die Regulation der Nierenfunktion. Es wirkt direkt auf die Nierentubuli, erhöht die Na + -Reabsorption und trägt zur Kontraktion der Mesangialzellen bei, wodurch die Gesamtoberfläche der Glomeruli verringert wird.

Nervensystem

Die Auswirkungen des Einflusses von Angiotensin II auf das Zentralnervensystem äußern sich in zentralen und peripheren Reaktionen. Die Wirkung von Angiotensin auf die zentralen Strukturen führt zu einem Anstieg des Blutdrucks, stimuliert die Freisetzung von Vasopressin und adrenocorticotropem Hormon. Die Aktivierung von Angiotensinrezeptoren in den peripheren Teilen des Nervensystems führt zu einer erhöhten sympathischen Neurotransmission und einer Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin an Nervenenden.

Weitere wichtige Wirkungen von Angiotensin II sind die Stimulierung der Synthese und Freisetzung von Aldosteron in der glomerulären Zone der Nebennieren, die Teilnahme an Entzündungs-, Atherogenese- und Regenerationsprozessen. Alle diese Reaktionen spielen eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems..

Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker

Versuche, eine Blockade des Renin-Angiotensin-Systems auf Rezeptorebene zu erreichen, wurden lange Zeit unternommen. 1972 wurde der Peptid-Angiotensin-II-Antagonist Saralazin synthetisiert, fand jedoch aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit, partiellen Agonistenaktivität und der Notwendigkeit einer intravenösen Verabreichung keine therapeutische Verwendung. Die Grundlage für die Schaffung des ersten Nicht-Peptidblockers von Angiotensinrezeptoren war die Forschung japanischer Wissenschaftler, die 1982 Daten über die Fähigkeit von Imidazolderivaten erhielten, AT1-Rezeptoren zu blockieren. 1988 synthetisierte eine Gruppe von Forschern unter der Leitung von R. Timmermans den Nicht-Peptid-Angiotensin-II-Antagonisten Losartan, der zum Prototyp einer neuen Gruppe von blutdrucksenkenden Arzneimitteln wurde. In der Klinik seit 1994 verwendet.

Anschließend wurde eine Reihe von AT1-Rezeptorblockern synthetisiert, aber derzeit haben nur wenige Arzneimittel klinische Verwendung gefunden. Sie unterscheiden sich in der Bioverfügbarkeit, dem Absorptionsgrad, der Verteilung im Gewebe, der Eliminationsrate, dem Vorhandensein oder Fehlen aktiver Metaboliten..

Die Haupteffekte von AT1-Rezeptorblockern

Die Wirkungen von Angiotensin-II-Antagonisten beruhen auf ihrer Fähigkeit, an spezifische Rezeptoren der letzteren zu binden. Diese Arzneimittel haben eine hohe Spezifität und verhindern die Wirkung von Angiotensin II auf Gewebeebene. Sie bewirken eine vollständigere Blockade des Renin-Angiotensin-Systems im Vergleich zu ACE-Hemmern. Der Vorteil von AT1-Rezeptorblockern gegenüber ACE-Inhibitoren ist auch das Fehlen eines Anstiegs des Kininspiegels während ihrer Verwendung. Dies vermeidet unerwünschte Nebenwirkungen, die durch die Anreicherung von Bradykinin verursacht werden, wie Husten und Angioödem..

Die Blockade von AT1-Rezeptoren durch Angiotensin-II-Antagonisten führt zur Unterdrückung seiner physiologischen Hauptwirkungen:

  • Vasokonstriktion
  • Aldosteronsynthese
  • Freisetzung von Katecholaminen aus den Nebennieren und präsynaptischen Membranen
  • Freisetzung von Vasopressin
  • Verlangsamung des Prozesses der Hypertrophie und Proliferation in der Gefäßwand und im Myokard

Hämodynamische Effekte

Die hauptsächliche hämodynamische Wirkung von AT1-Rezeptorblockern ist die Vasodilatation und damit eine Blutdrucksenkung..

Die blutdrucksenkende Wirksamkeit von Arzneimitteln hängt von der anfänglichen Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems ab: Bei Patienten mit hoher Reninaktivität wirken sie stärker.

Die Mechanismen, durch die Angiotensin-II-Antagonisten den Gefäßwiderstand verringern, sind wie folgt:

  • Unterdrückung der durch Angiotensin II verursachten Vasokonstriktion und Hypertrophie der Gefäßwand
  • Abnahme der Na + -Reabsorption aufgrund der direkten Wirkung von Angiotensin II auf die Nierentubuli und durch eine Abnahme der Freisetzung von Aldosteron
  • Beseitigung der sympathischen Stimulation durch Angiotensin II
  • Regulation der Barorezeptorreflexe durch Hemmung der Strukturen des Renin-Angiotensin-Systems im Gehirngewebe
  • eine Erhöhung des Angiotensingehalts, die die Synthese von Vasodilatator-Prostaglandinen stimuliert
  • verminderte Vasopressinfreisetzung
  • modulierende Wirkung auf das Gefäßendothel
  • erhöhte Bildung von Stickoxid durch Endothel aufgrund der Aktivierung von AT2-Rezeptoren und Bradykinin-Rezeptoren durch erhöhte Spiegel von zirkulierendem Angiotensin II

Alle AT1-Rezeptorblocker haben eine langfristige blutdrucksenkende Wirkung, die 24 Stunden anhält. Sie manifestieren sich nach 2 bis 4 Wochen Therapie und erreichen ein Maximum in der 6 bis 8 Wochen nach der Behandlung. Die meisten Medikamente haben einen dosisabhängigen Blutdruckabfall. Sie stören seinen normalen Tagesrhythmus nicht. Die verfügbaren klinischen Beobachtungen zeigen, dass die Langzeitverabreichung von Angiotensinrezeptorblockern (über 2 Jahre oder länger) keine Resistenz gegen ihre Wirkung entwickelt. Ein Abbruch der Behandlung führt nicht zu einem "Rückprall" des Blutdruckanstiegs. AT1-Rezeptorblocker senken den Blutdruck nicht, wenn er im normalen Bereich liegt.

Im Vergleich zu blutdrucksenkenden Arzneimitteln anderer Klassen wurde festgestellt, dass AT1-Rezeptorblocker mit einer ähnlichen blutdrucksenkenden Wirkung weniger Nebenwirkungen verursachen und von Patienten besser vertragen werden.

Wirkung auf das Myokard

Ein Blutdruckabfall bei Verwendung von AT1-Rezeptorblockern geht nicht mit einem Anstieg der Herzfrequenz einher. Dies kann sowohl auf eine Abnahme der peripheren sympathischen Aktivität als auch auf die zentrale Wirkung von Arzneimitteln aufgrund einer Hemmung der Aktivität der Gewebeverbindung des Renin-Angiotensin-Systems auf der Ebene der Gehirnstrukturen zurückzuführen sein.

Besonders wichtig ist die Blockade der Aktivität dieses Systems direkt im Myokard und in der Gefäßwand, was zur Regression der Myokard- und Gefäßwandhypertrophie beiträgt. AT1-Rezeptorblocker hemmen nicht nur Wachstumsfaktoren, deren Wirkung durch die Aktivierung von AT1-Rezeptoren vermittelt wird, sondern wirken auch auf AT2-Rezeptoren. Die Unterdrückung von AT1-Rezeptoren verstärkt die Stimulation von AT2-Rezeptoren aufgrund eines Anstiegs des Angiotensin II-Gehalts im Blutplasma. Die Stimulation von AT2-Rezeptoren verlangsamt das Wachstum und die Hyperplasie von glatten Gefäßmuskeln und Endothelzellen und unterdrückt auch die Kollagensynthese durch Fibroblasten.

Die Wirkung von AT1-Rezeptorblockern auf die Prozesse der Hypertrophie und des Myokardumbaus ist von therapeutischer Bedeutung bei der Behandlung der ischämischen und hypertensiven Kardiomyopathie sowie der Kardiosklerose bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit. Experimentelle Studien haben gezeigt, dass Medikamente dieser Klasse die Koronarreserve erhöhen. Dies ist auf die Tatsache zurückzuführen, dass Schwankungen des koronaren Blutflusses vom Tonus der Herzkranzgefäße, dem diastolischen Perfusionsdruck und dem enddiastolischen Druck in den LV-Faktoren abhängen, die durch Angiotensin-II-Antagonisten moduliert werden. AT1-Rezeptorblocker neutralisieren auch die Beteiligung von Angiotensin II an den Prozessen der Atherogenese und reduzieren die atherosklerotische Schädigung der Herzgefäße.

Auswirkungen auf die Nieren

Die Niere ist ein Zielorgan bei Bluthochdruck, dessen Funktion durch AT1-Rezeptorblocker signifikant beeinflusst wird. Die Blockade der AT1-Rezeptoren in den Nieren trägt zu einer Abnahme des Tons der efferenten Arteriolen und einer Zunahme des Nierenplasmastroms bei. In diesem Fall ändert oder erhöht sich die glomeruläre Filtrationsrate nicht.

AT1-Rezeptorblocker, die die Dilatation efferenter Nierenarteriolen und eine Abnahme des intraglomerulären Drucks fördern sowie die Niereneffekte von Angiotensin II (erhöhte Natriumresorption, beeinträchtigte Mesangialzellfunktion, Aktivierung glomerulärer Skleroseprozesse) unterdrücken, verhindern das Fortschreiten des Nierenversagens. Aufgrund einer selektiven Abnahme des Tons der efferenten Arteriolen und folglich einer Abnahme des intraglomerulären Drucks verringern die Arzneimittel die Proteinurie bei Patienten mit hypertensiver und diabetischer Nephropathie..

Es muss jedoch beachtet werden, dass AT1-Rezeptorblocker bei Patienten mit einseitiger Nierenarterienstenose einen Anstieg des Plasmakreatininspiegels und ein akutes Nierenversagen verursachen können..

Die Blockade von AT, -Rezeptoren hat eine mäßige natriuretische Wirkung, indem sie die Natriumresorption im proximalen Tubulus direkt unterdrückt sowie die Synthese und Freisetzung von Aldosteron hemmt. Eine verminderte Aldosteron-vermittelte Natriumresorption im distalen Tubulus trägt zu einer gewissen harntreibenden Wirkung bei.

Losartan, der einzige AT1-Rezeptorblocker, hat eine dosisabhängige urikosurische Wirkung. Dieser Effekt hängt nicht von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Systems und der Verwendung von Speisesalz ab. Sein Mechanismus ist noch nicht ganz klar..

Nervensystem

Blocker von AT, -Rezeptoren verlangsamen die Neurotransmission und hemmen die periphere sympathische Aktivität, indem sie präsynaptische adrenerge Rezeptoren blockieren. Bei der experimentellen intrazerebralen Verabreichung von Arzneimitteln werden zentrale sympathische Reaktionen auf der Ebene der paraventrikulären Kerne unterdrückt. Infolge der Wirkung auf das Zentralnervensystem nimmt die Freisetzung von Vasopressin ab, das Durstgefühl nimmt ab.

Indikationen für die Verwendung von AT1-Rezeptorblockern und Nebenwirkungen

Derzeit ist die einzige Indikation für die Verwendung von AT1-Rezeptorblockern Bluthochdruck. Die Machbarkeit ihrer Anwendung bei Patienten mit LVH, chronischer Herzinsuffizienz und diabetischer Nephropathie wird im Verlauf klinischer Studien geklärt.

Eine Besonderheit der neuen Klasse von blutdrucksenkenden Arzneimitteln ist eine gute Verträglichkeit, die mit Placebo vergleichbar ist. Nebenwirkungen bei ihrer Verwendung werden viel seltener beobachtet als bei der Verwendung von ACE-Hemmern. Im Gegensatz zu letzterem geht die Verwendung von Angiotensin-II-Antagonisten nicht mit einer Anreicherung von Bradykinin und dem Auftreten eines daraus resultierenden Hustens einher. Angioneurotisches Ödem ist auch viel seltener..

Wie ACE-Hemmer können diese Medikamente bei reninabhängigen Formen der Hypertonie einen relativ schnellen Blutdruckabfall verursachen. Bei Patienten mit bilateraler Verengung der Nierenarterien der Nieren kann sich die Nierenfunktion verschlechtern. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz besteht das Risiko einer Hyperkaliämie aufgrund der Hemmung der Freisetzung von Aldosteron während der Behandlung.

Die Verwendung von AT1-Rezeptorblockern während der Schwangerschaft ist aufgrund der Möglichkeit von fetalen Entwicklungsstörungen und Tod kontraindiziert.

Trotz der oben genannten unerwünschten Wirkungen sind AT1-Rezeptorblocker die am besten verträgliche Gruppe von blutdrucksenkenden Arzneimitteln bei Patienten mit der geringsten Häufigkeit von Nebenwirkungen.

AT1-Rezeptorantagonisten sind mit fast allen Gruppen von blutdrucksenkenden Arzneimitteln gut kombiniert. Ihre Kombination mit Diuretika ist besonders wirksam.

Losartan

Es ist der erste Nicht-Peptidblocker von AT1-Rezeptoren, der zum Prototyp dieser Klasse von blutdrucksenkenden Arzneimitteln wurde. Es ist ein Derivat von Benzylimidazol, hat keine Agonistenaktivität gegenüber AT1-Rezeptoren, die 30.000-mal aktiver blockiert als AT2-Rezeptoren. Die Halbwertszeit von Losartan ist kurz - 1,5 bis 2,5 Stunden. Während des ersten Durchgangs durch die Leber wird Losartan unter Bildung des aktiven Metaboliten EPX3174 metabolisiert, der 15 bis 30 Mal aktiver als Losartan ist und eine längere Halbwertszeit hat - von 6 bis 9 Stunden. Die biologischen Wirkungen von Losartan sind auf diesen Metaboliten zurückzuführen. Wie Losartan zeichnet es sich durch eine hohe Selektivität für AT1-Rezeptoren und einen Mangel an Agonistenaktivität aus..

Die orale Bioverfügbarkeit von Losartan beträgt nur 33%. Die Ausscheidung erfolgt über Galle (65%) und Urin (35%). Eine beeinträchtigte Nierenfunktion beeinflusst die Pharmakokinetik des Arzneimittels nur unwesentlich, während bei einer Leberfunktionsstörung die Clearance beider Wirkstoffe abnimmt und ihre Konzentration im Blut zunimmt.

Einige Autoren glauben, dass eine Erhöhung der Dosis des Arzneimittels um mehr als 50 mg pro Tag keine zusätzliche blutdrucksenkende Wirkung hat, während andere einen signifikanteren Blutdruckabfall beobachteten, wenn die Dosis auf 100 mg / Tag erhöht wurde. Eine weitere Erhöhung der Dosis führt nicht zu einer Erhöhung der Wirksamkeit des Arzneimittels.

Mit der Anwendung von Losartan bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz waren große Hoffnungen verbunden. Grundlage waren die Daten der ELITE-Studie (1997), in der eine Losartan-Therapie (50 mg / Tag) über 48 Wochen das Todesrisiko bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz im Vergleich zu Captopril, das dreimal täglich 50 mg verabreicht wurde, um 46% verringerte. Da diese Studie an einem relativ kleinen Kontingent (722) durchgeführt wurde, wurde eine größere Studie ELITE II (1992) durchgeführt, an der 3152 Patienten teilnahmen. Ziel war es, die Wirkung von Losartan auf die Prognose von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser Studie bestätigten jedoch nicht die optimistische Prognose - die Mortalität der mit Captopril und Losartan behandelten Patienten war nahezu gleich..

Irbesartan

Irbesartan ist ein hochspezifischer AT1-Rezeptorblocker. In Bezug auf die chemische Struktur gehört es zu Imidazolderivaten. Hat eine hohe Affinität zu AT1-Rezeptoren, die zehnmal höher ist als die Selektivität von Losartan.

Beim Vergleich der blutdrucksenkenden Wirkung von Irbesartan in einer Dosis von 150 bis 300 mg / Tag und Losartan in einer Dosis von 50 bis 100 mg / Tag wurde festgestellt, dass Irbesartan 24 Stunden nach der Verabreichung den DBP signifikanter reduzierte als Losartan. Erhöhen Sie nach 4 Wochen Therapie die Dosis, um den angestrebten DBP-Spiegel (Telmisartan) zu erreichen

Telmisartan hat eine 6-mal höhere Hemmwirkung auf AT1-Rezeptoren als Losartan. Es ist ein lipophiles Medikament, aufgrund dessen es gut in Gewebe eindringt.

Ein Vergleich der blutdrucksenkenden Wirksamkeit von Telmisartan mit anderen modernen Arzneimitteln zeigt, dass es keinem von ihnen unterlegen ist..

Die Wirkung von Telmisartan ist dosisabhängig. Eine Erhöhung der Tagesdosis von 20 mg auf 80 mg geht mit einer zweifachen Erhöhung der Wirkung auf SBP sowie einer signifikanteren Verringerung des DBP einher. Eine Erhöhung der Dosis um mehr als 80 mg pro Tag führt nicht zu einer zusätzlichen Blutdrucksenkung.

Valsartan

Wie bei anderen AT1-Rezeptorblockern tritt nach 2 bis 4 Wochen regelmäßiger Anwendung eine anhaltende Abnahme von SBP und DBP auf. Eine Zunahme der Wirkung wird nach 8 Wochen beobachtet. Die tägliche Überwachung des Blutdrucks zeigt, dass Valsartan den normalen Tagesrhythmus nicht verletzt und der T / P-Index nach verschiedenen Quellen 60-68% beträgt. Die Wirksamkeit ist unabhängig von Geschlecht, Alter und Rasse. Valsartan ist in seiner blutdrucksenkenden Wirksamkeit Amlodipin, Hydrochlorothiazid und Lisinopril nicht unterlegen und übertrifft diese in seiner Toleranz.

In der 1999 gestarteten VALUE-Studie mit 14.400 Patienten mit Bluthochdruck aus 31 Ländern kann anhand einer vergleichenden Bewertung der Wirksamkeit der Wirkung von Valsartan und Amlodipin auf die Endpunkte entschieden werden, ob sie wie relativ neue Arzneimittel Vorteile bei der Beeinflussung des Risikos haben die Entwicklung von Komplikationen bei Patienten mit Bluthochdruck im Vergleich zu Diuretika und Betablockern.

Liste der Angiotensin-2-Rezeptor-Antagonisten

Angiotensin-2-Rezeptorblocker oder Sartane sind eine pharmakologische Gruppe von Arzneimitteln, die im medizinischen Bereich am häufigsten zur Behandlung von Bluthochdruck und zur Stabilisierung von Bluthochdruck eingesetzt werden. In den meisten Fällen verschreiben Ärzte Angiotensin-II-Rezeptorblockern Patienten in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln..

Wirkmechanismus und therapeutische Wirkungen

Der Wirkungsmechanismus von Angiotensinrezeptorblockern (ARBs) ist die Fähigkeit dieser Gruppe von Arzneimitteln, den Aktivitätsgrad des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu unterdrücken, das für das im menschlichen Körper zirkulierende Blutvolumen und den Blutdruck verantwortlich ist..

Angiotensinrezeptorantagonisten zeichnen sich durch folgende therapeutische Wirkungen aus:

  • Vasodilatatorwirkung;
  • Abnahme der exzitatorischen Aktivität des Zentralnervensystems;
  • Prävention von pathologischen Veränderungen in der Strukturstruktur des Herzmuskels, der Gefäßwände;
  • Unterdrückung der Produktionsprozesse von Hormonen, Renin, Aldosteron, Adrenalin, die zur Verengung der Blutgefäße und zur Erhöhung des Blutdrucks beitragen;
  • Verminderter Gefäßtonus;
  • Abnahme der Indikatoren für Herzmuskelhypertrophie;
  • Verbesserung der Myokardfunktion.

Antagonisten von Angiotensin-2-Rezeptoren helfen dabei, lebensbedrohliche Komplikationen zu vermeiden, die für essentielle Hypertonie charakteristisch sind, wie Herzinfarkt, Schlaganfall, Herzinsuffizienz, chronisches Fortschreiten, Atherosklerose. Wirken sich günstig auf den Zustand und die Funktion des Nierenapparates aus.

ARBs werden häufig für hypertensive Patienten mit einer Unverträglichkeit gegenüber ACE-Hemmern verschrieben.

ARB-Klassifizierung

Angiotensin-2-Rezeptor-Inhibitoren unterscheiden sich hinsichtlich der pharmakologischen Aktivität, der Strukturstruktur und der Eigenschaften von Arzneimittelwechselwirkungen.

Es gibt eine bestimmte Klassifizierung dieser Gruppe von Arzneimitteln, die in Form einer Tabelle dargestellt wird..

Merkmale der Klassifizierung
Medikamentennamen
Mechanismus der pharmakologischen WechselwirkungNicht wettbewerbsfähig oder wettbewerbsfähigOlmesartan, Eprosartan, Losartan, Telmisartan
Chemische ZusammensetzungNicht heterocyclische Verbindungen, Nichtphenyl- oder BiphenyltetrazolderivateValsartan, Candesartan, Ilbesartan, Losartan
Das Niveau der therapeutischen AktivitätWirkstoffe und ProdrugsAzilsartan, Eprosartan, Olmesartan, Irbesartan

Stoffwechseleffekte

Präparationsinhibitoren von Angiotensinrezeptoren sind durch das Vorhandensein urikosurischer Eigenschaften gekennzeichnet, die zur beschleunigten Ausscheidung von Harnsäure aus dem Körper des Patienten unter Verwendung des Nierenapparats zusammen mit Urin beitragen.

Aufgrund dieser Qualität erhöhen ARBs die Wirksamkeit von Diuretika signifikant..

Die folgenden metabolischen Effekte sind auch für Angiotensin-2-Rezeptor-Antagonisten charakteristisch:

  1. Entzündungshemmende Eigenschaften;
  2. Abnahme des Fettsäurespiegels im Körper;
  3. Verminderte Triglyceridspiegel.

Sartane erhöhen die Empfindlichkeit peripherer Gewebestrukturen gegenüber den Auswirkungen von Insulin auf zellulärer Ebene, was auf ihre sympatholytischen Eigenschaften und die Ausdehnung von Blutgefäßen zurückzuführen ist.

Aus diesem Grund wird diese Arzneimittelgruppe im medizinischen Bereich eingesetzt, um Diabetes mellitus und die Weiterentwicklung des pathologischen Prozesses zu verhindern..

Pharmakokinetische Eigenschaften von Arzneimitteln

Angiotensinrezeptorblocker haben eine gute Bioverfügbarkeit, eine schnelle Wirkung und eine verlängerte blutdrucksenkende Wirkung. ARBs wirken sich direkt auf die Regulationssysteme des menschlichen Körpers aus, die für die Entwicklung und das Fortschreiten von Herzerkrankungen sowie für einen Anstieg des Blutdrucks verantwortlich sind. Es wird empfohlen, einmal täglich Tabletten zu trinken..

Die maximale Wirkstoffkonzentration im Blut wird nach einer halben bis vier Stunden ab dem Zeitpunkt der Einnahme des Arzneimittels beobachtet.

Sie werden hauptsächlich mit Hilfe der Leber (in Form von Metaboliten) und teilweise über den Nierenapparat aus dem Körper ausgeschieden, weshalb sie bei Patienten mit diagnostizierter Nierenfunktionsstörung angewendet werden dürfen.

Die Halbwertszeit beträgt je nach Art des Arzneimittels 5 Stunden bis zu einem Tag..

Indikationen und Kontraindikationen

Medizinische Experten empfehlen Patienten, Medikamente einzunehmen - Angiotensin-II-Rezeptor-Inhibitoren in Gegenwart der folgenden klinischen Indikationen:

  • Arterieller Hypertonie;
  • Linksventrikuläre Dysfunktion systolischer Natur;
  • Herzinsuffizienz in chronischer Form;
  • Hypertonische Erkrankung;
  • Ventrikuläre Hypertrophie des linken Herzens;
  • Anamnese eines Patienten mit kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt;
  • Diabetes mellitus mit begleitender nephroprotektiver Funktion.

Bei Herzerkrankungen, Bluthochdruck und ARB hilft es, die Wahrscheinlichkeit einer beeinträchtigten Durchblutung des Gehirns, die zu einem Schlaganfall führt, signifikant zu verringern.

Bei Patienten mit diagnostiziertem Diabetes mellitus ermöglichen Angiotensinrezeptorblocker die Vermeidung der Entwicklung von Pathologien und Funktionsstörungen des Nierenapparates.

Die Verwendung von Angiotensinrezeptorblockern ist in folgenden Fällen strengstens untersagt:

  • Bilaterale Nierenarterienstenose;
  • Individuelle Unverträglichkeit und Überempfindlichkeit gegenüber den in den Zubereitungen enthaltenen Substanzen;
  • Hypotonische Erkrankung (konstant niedriger Blutdruck);
  • Das geringe Alter des Patienten;
  • Schwangerschaft;
  • Stillen;
  • Arterielle Stenose einer Niere.

ARBs werden bei Patienten mit Hyperkaliämie, ischämischer Erkrankung, Cholestase, ulzerativen Läsionen des Magen-Darm-Trakts, Stenose der Mitral- oder Aortenherzklappe mit großer Vorsicht verschrieben..

Nebenwirkungen

Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten gelten als eines der sichersten blutdrucksenkenden Medikamente. Bei Behandlung mit diesen Medikamenten können jedoch die folgenden Nebenwirkungen auftreten:

  • Kopfschmerzen;
  • Dyspnoe;
  • Juckende Haut;
  • Durchfall;
  • Hautausschlag allergischer Natur;
  • Übelkeit;
  • Schmerzempfindungen im Bauch lokalisiert;
  • Schwindel;
  • Schwellungen.

Wenn die empfohlenen Dosierungen des Arzneimittels überschritten werden oder in Kombination mit Diuretika, besteht die Möglichkeit eines übermäßigen Blutdruckabfalls und einer hypotonischen Krise.

Bei Patienten mit diagnostizierter Nierenfunktionsstörung, Nierenarterienstenose, können ARBs die Entwicklung einer Hyperkaliämie verursachen, die durch Anpassen der täglichen Dosis des Arzneimittels beseitigt wird.

Pharmakologische Verträglichkeit

Angiotensinrezeptorblocker wirken gut mit Digoxin, Farfamin und Diuretika.

Die Kombination mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln, Sympathomimetika und Östrogenen verringert die blutdrucksenkende Wirkung von ARBs signifikant.

Die gleichzeitige Einnahme von Angiotensinrezeptorblockern mit den meisten Diuretika, blutdrucksenkenden Arzneimitteln, kann einen starken Blutdruckabfall, die Entwicklung einer hypotonischen Krise und eine arterielle Hypotonie hervorrufen.

Die Kombination von ARBs mit kaliumhaltigen Arzneimitteln und kaliumsparenden Diuretika führt zu Hyperkaliämie.

Bei der Verwendung von Angiotensin-2-Rezeptorblockern mit dem Arzneimittel Digoxin muss beachtet werden, dass eine solche Kombination die Konzentration der Wirkstoffe von Arzneimitteln im Blut erhöht und daher eine Dosisanpassung erforderlich ist.

Im Gegensatz dazu senkt Warfarin die ARB-Spiegel und deutet auf höhere Dosen von Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten hin.

Angiotensinrezeptorblocker sind mit alkoholischen Getränken und alkoholhaltigen Drogen nicht kompatibel.

Trotz der Tatsache, dass Angiotensin-2-Rezeptor-Inhibitoren häufig als eine der Komponenten einer komplexen Therapie verwendet werden, sollte nur ein qualifizierter Spezialist eine Kombination von Arzneimitteln, deren Dosierung, Dosierungsschema und Dauer des therapeutischen Verlaufs unter Berücksichtigung aller Merkmale eines bestimmten klinischen Falls auswählen!

Liste der essentiellen Medikamente (Handelsnamen)

Auf dem modernen Pharmamarkt gibt es eine Vielzahl von Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten. Wir machen Sie auf eine Liste der beliebtesten und wirksamsten Arzneimittel dieser pharmakologischen Gruppe aufmerksam:

  • Irbesartan (Irsar, Aprovel) - nicht zur Behandlung von Patienten mit Nierenfunktionsstörung geeignet, die sich einer Nierentransplantation unterzogen haben;
  • Telmisartan (Mikardis-Tabletten, Telsartan) - hat nephroprotektive Eigenschaften und verhindert die Entwicklung von zerebrovaskulären Unfällen, die zu Schlaganfällen führen.
  • Candesartan (Xarten, Angiakand) ist ein wirksames Medikament, das das Zentralnervensystem beeinflusst, was beim Fahren wichtig ist.
  • Valsartan (Diovan, Valz, Valsartan-SZ, Valsakor-Medikament) - wirksam bei der Behandlung von Patienten mit Myokardinfarkt;
  • Das Medikament Losartan (Lozap, Lorista, Vasotens) ist das beliebteste Medikament, das durch das Vorhandensein zusätzlicher urikosurischer Eigenschaften gekennzeichnet ist.

Angiotensin-2-Rezeptorblocker sind wirksame Medikamente zur Normalisierung des Blutdrucks und zur Behandlung von Bluthochdruck. Trotz des geringen Spektrums an Kontraindikationen und möglichen Nebenwirkungen sollten ARB-Medikamente nur nach ärztlicher Anweisung eingenommen werden!

Pharmakologische Gruppe - Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (AT1-Subtyp)

Medikamente der Untergruppe sind ausgeschlossen. Aktivieren

Beschreibung

Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten oder AT-Blocker1-Rezeptoren - eine der neuen Gruppen von blutdrucksenkenden Medikamenten. Es kombiniert Medikamente, die die Funktion des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch Wechselwirkung mit Angiotensinrezeptoren modulieren.

RAAS spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Blutdrucks, der Pathogenese der arteriellen Hypertonie und der chronischen Herzinsuffizienz (CHF) sowie einer Reihe anderer Krankheiten. Angiotensine (aus Angio-Gefäß- und Tensio-Spannung) sind Peptide, die im Körper aus Angiotensinogen, einem Glykoprotein (Alpha), gebildet werden2-Globulin) aus Blutplasma, synthetisiert in der Leber. Unter dem Einfluss von Renin (einem Enzym, das im juxtaglomerulären Apparat der Nieren gebildet wird) wird das Angiotensinogen-Polypeptid, das keine Druckaktivität besitzt, hydrolysiert und bildet Angiotensin I, ein biologisch inaktives Decapeptid, das leicht weiteren Transformationen unterliegt. Unter der Wirkung des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE), das in der Lunge gebildet wird, wird Angiotensin I in ein Octapeptid umgewandelt - Angiotensin II, eine hochaktive endogene Pressorverbindung.

Angiotensin II ist das Haupteffektorpeptid des RAAS. Es hat eine starke vasokonstriktorische Wirkung, erhöht das OPSS und verursacht einen schnellen Anstieg des Blutdrucks. Darüber hinaus stimuliert es die Sekretion von Aldosteron und erhöht in hohen Konzentrationen die Sekretion von antidiuretischem Hormon (erhöhte Natrium- und Wasserresorption, Hypervolämie) und bewirkt eine sympathische Aktivierung. Alle diese Effekte tragen zur Entwicklung von Bluthochdruck bei..

Angiotensin II wird unter Beteiligung von Aminopeptidase A unter Bildung von Angiotensin III und dann unter dem Einfluss von Aminopeptidase N - Angiotensin IV, die biologische Aktivität aufweisen, schnell metabolisiert (Halbwertszeit - 12 Minuten). Angiotensin III stimuliert die Produktion von Aldosteron durch die Nebennieren, hat eine positive inotrope Aktivität. Angiotensin IV, vermutlich an der Regulation der Blutstillung beteiligt.

Es ist bekannt, dass zusätzlich zum RAAS des systemischen Blutflusses, dessen Aktivierung zu kurzfristigen Effekten führt (einschließlich Vasokonstriktion, erhöhtem Blutdruck, Sekretion von Aldosteron), lokales (Gewebe-) RAAS in verschiedenen Organen und Geweben, einschließlich. im Herzen, Nieren, Gehirn, Blutgefäßen. Die erhöhte Aktivität von Gewebe-RAAS bestimmt die Langzeiteffekte von Angiotensin II, die sich in strukturellen und funktionellen Veränderungen der Zielorgane manifestieren und zur Entwicklung pathologischer Prozesse wie Myokardhypertrophie, Myofibrose, atherosklerotische Läsionen von Hirngefäßen, Nierenschäden usw. führen..

Es wurde nun gezeigt, dass es beim Menschen neben dem ACE-abhängigen Weg zur Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II alternative Wege gibt, an denen Chymasen, Cathepsin G, Tonin und andere Serinproteasen beteiligt sind. Chymasen oder Chymotrypsin-ähnliche Proteasen sind Glykoproteine ​​mit einem Molekulargewicht von etwa 30.000. Chymasen weisen eine hohe Spezifität für Angiotensin I auf. In verschiedenen Organen und Geweben überwiegen entweder ACE-abhängige oder alternative Wege der Angiotensin II-Bildung. So wurden im Gewebe des menschlichen Myokards Herzserinprotease, dessen DNA und mRNA gefunden. Darüber hinaus ist die größte Menge dieses Enzyms im linksventrikulären Myokard enthalten, wo der Chymaseweg mehr als 80% ausmacht. Die chemaseabhängige Bildung von Angiotensin II überwiegt im Myokardinterstitium, in der Adventitia und in den Gefäßmedien, während die ACE-abhängige Bildung - im Blutplasma.

Angiotensin II kann auch direkt aus Angiotensinogen durch Reaktionen gebildet werden, die durch Gewebeplasminogenaktivator, Tonin, Cathepsin G usw. katalysiert werden..

Es wird angenommen, dass die Aktivierung alternativer Wege zur Bildung von Angiotensin II eine wichtige Rolle bei den Prozessen des kardiovaskulären Umbaus spielt..

Die physiologischen Wirkungen von Angiotensin II werden wie andere biologisch aktive Angiotensine auf zellulärer Ebene durch spezifische Angiotensinrezeptoren realisiert.

Bisher wurde die Existenz mehrerer Subtypen von Angiotensinrezeptoren nachgewiesen: AT1, BEIM2, BEIM3 und AT4 usw.

Beim Menschen wurden zwei Subtypen von membrangebundenen, G-Protein-gekoppelten Angiotensin-II-Rezeptoren identifiziert und am vollständigsten untersucht - Subtypen von AT1 und AT2.

BEIM1-Rezeptoren sind in verschiedenen Organen und Geweben lokalisiert, hauptsächlich in glatten Gefäßmuskeln, Herz, Leber, Nebennierenrinde, Nieren, Lunge in einigen Bereichen des Gehirns.

Die meisten physiologischen Wirkungen von Angiotensin II, einschließlich der nachteiligen, werden durch AT vermittelt1-Rezeptoren:

- arterielle Vasokonstriktion, inkl. Vasokonstriktion der Arteriolen der Nierenglomeruli (besonders efferent), erhöhter Hydraulikdruck in den Nierenglomeruli,

- erhöhte Natriumresorption in den proximalen Nierentubuli,

- Sekretion von Aldosteron durch die Nebennierenrinde,

- Sekretion von Vasopressin, Endothelin-1,

- erhöhte Freisetzung von Noradrenalin aus sympathischen Nervenenden, Aktivierung des sympathisch-adrenalen Systems,

- Proliferation von glatten Gefäßmuskelzellen, Intimahyperplasie, Kardiomyozytenhypertrophie, Stimulation von Gefäß- und Herzumbauprozessen.

Bei arterieller Hypertonie vor dem Hintergrund einer übermäßigen Aktivierung des RAAS AT-vermittelt1-Rezeptoreffekte von Angiotensin II tragen direkt oder indirekt zu einem Anstieg des Blutdrucks bei. Darüber hinaus geht die Stimulation dieser Rezeptoren mit der schädlichen Wirkung von Angiotensin II auf das Herz-Kreislauf-System einher, einschließlich der Entwicklung einer Myokardhypertrophie, einer Verdickung der Arterienwände usw..

AT-vermittelte Wirkungen von Angiotensin II2-Rezeptoren wurden erst in den letzten Jahren entdeckt.

Eine große Anzahl von AT2-Rezeptoren befinden sich im Gewebe des Fötus (einschließlich des Gehirns). In der postnatalen Periode ist die Anzahl der AT2-Rezeptoren in menschlichen Geweben nehmen ab. Experimentelle Studien, insbesondere an Mäusen, bei denen das für AT kodierende Gen gestört war2-Rezeptoren legen nahe, dass sie an den Wachstums- und Reifungsprozessen beteiligt sind, einschließlich der Proliferation und Differenzierung von Zellen, der Entwicklung embryonaler Gewebe sowie der Bildung von Explorationsverhalten.

BEIM2-Rezeptoren finden sich im Herzen, in Blutgefäßen, Nebennieren, Nieren, einigen Bereichen des Gehirns, Fortpflanzungsorganen, inkl. in der Gebärmutter, atresisierte Ovarialfollikel sowie in Hautwunden. Es wird gezeigt, dass die Anzahl der AT2-Rezeptoren können mit Gewebeschäden (einschließlich Blutgefäßen), Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz zunehmen. Es wird angenommen, dass diese Rezeptoren an den Prozessen der Geweberegeneration und des programmierten Zelltods (Apoptose) beteiligt sind..

Aktuelle Studien zeigen, dass die kardiovaskulären Wirkungen von Angiotensin II durch AT vermittelt werden2-Rezeptoren, die den durch AT-Anregung verursachten Effekten entgegengesetzt sind1-Rezeptoren und sind relativ schwach exprimiert. AT-Stimulation2-Rezeptoren begleitet von Vasodilatation, Hemmung des Zellwachstums, inkl. Unterdrückung der Zellproliferation (Endothel- und glatte Muskelzellen der Gefäßwand, Fibroblasten usw.), Hemmung der Kardiomyozytenhypertrophie.

Die physiologische Rolle von Typ-II-Angiotensin-II-Rezeptoren (AT2) beim Menschen und ihre Beziehung zur kardiovaskulären Homöostase ist derzeit nicht vollständig verstanden.

Hochselektive AT-Antagonisten wurden synthetisiert2-Rezeptoren (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), die in experimentellen Studien des RAAS verwendet werden.

Andere Angiotensinrezeptoren und ihre Rolle bei Menschen und Tieren sind kaum bekannt..

AT-Subtypen wurden aus der Ratten-Mesangium-Zellkultur isoliert1-Rezeptoren - AT1a und AT1b, unterschiedliche Affinität zu Peptidagonisten von Angiotensin II (diese Subtypen wurden beim Menschen nicht gefunden). AT isoliert aus der Plazenta von Ratten1s-ein Subtyp von Rezeptoren, dessen physiologische Rolle noch nicht klar ist.

BEIM3-Rezeptoren mit einer Affinität zu Angiotensin II befinden sich auf den Membranen von Neuronen, ihre Funktion ist unbekannt. BEIM4-Rezeptoren werden auf Endothelzellen gefunden. Durch die Wechselwirkung mit diesen Rezeptoren stimuliert Angiotensin IV die Freisetzung des Typ-1-Plasminogenaktivator-Inhibitors aus dem Endothel. BEIM4-Rezeptoren finden sich auch auf den Membranen von Neuronen, inkl. im Hypothalamus, vermutlich im Gehirn, vermitteln sie kognitive Funktionen. Tropizität zu AT4-Rezeptoren, neben Angiotensin IV, auch Angiotensin III.

Langzeitstudien des RAAS zeigten nicht nur die Bedeutung dieses Systems für die Regulation der Homöostase, für die Entwicklung der kardiovaskulären Pathologie, die Auswirkungen auf die Funktionen der Zielorgane, darunter Herz, Blutgefäße, Nieren und Gehirn, sondern führten auch zur Entwicklung von Arzneimitteln. gezieltes Handeln auf einzelne Links des RAAS.

Die wissenschaftliche Grundlage für die Entwicklung von Arzneimitteln, die Angiotensinrezeptoren blockieren, war die Untersuchung von Angiotensin-II-Inhibitoren. Experimentelle Studien zeigen, dass Angiotensin-II-Antagonisten, die in der Lage sind, seine Bildung oder Wirkung zu blockieren und damit die Aktivität des RAAS zu verringern, Inhibitoren der Bildung von Angiotensinogen, Inhibitoren der Reninsynthese, Inhibitoren der Bildung oder Aktivität von ACE, Antikörper, Antagonisten von Angiotensinrezeptoren, einschließlich synthetischer Nicht-Peptidverbindungen, sind spezifisch blockierende Antikörper1-Rezeptoren usw..

Der erste Blocker von Angiotensin-II-Rezeptoren, der 1971 in die therapeutische Praxis eingeführt wurde, war Saralazin, eine Peptidverbindung, deren Struktur Angiotensin II ähnelt. Saralazin blockierte die Druckwirkung von Angiotensin II und senkte den Tonus der peripheren Gefäße, senkte den Plasma-Aldosteron-Gehalt und senkte den Blutdruck. Mitte der 70er Jahre zeigten die Erfahrungen mit der Verwendung von Saralazin jedoch, dass es die Eigenschaften eines partiellen Agonisten aufweist und in einigen Fällen eine schlecht vorhersehbare Wirkung hat (in Form von übermäßiger Hypotonie oder Hypertonie). Gleichzeitig zeigte sich eine gute blutdrucksenkende Wirkung bei Zuständen, die mit einem hohen Reninspiegel verbunden waren, während sie vor dem Hintergrund eines niedrigen Angiotensin II-Spiegels oder einer raschen Blutdruckinjektion zunahmen. Aufgrund des Vorhandenseins agonistischer Eigenschaften sowie aufgrund der Komplexität der Synthese und der Notwendigkeit einer parenteralen Verabreichung erhielt Saralazin keine breite praktische Verwendung.

In den frühen 90er Jahren wurde der erste nicht peptidselektive AT-Antagonist synthetisiert1-Rezeptor, wirksam bei oraler Einnahme - Losartan, das als blutdrucksenkendes Mittel in der Praxis eingesetzt wurde.

Gegenwärtig werden mehrere synthetische nicht peptidselektive Antikörper verwendet oder befinden sich in der weltweiten medizinischen Praxis in klinischen Studien.1-Blocker - Valsartan, Irbesartan, Candesartan, Losartan, Telmisartan, Eprosartan, Olmesartanmedoxomil, Azilsartanmedoxomil, Zolarsartan, Tazosartan (Zolarsartan und Tazosartan sind in Russland noch nicht registriert).

Es gibt verschiedene Klassifikationen von Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten: nach chemischer Struktur, pharmakokinetischen Eigenschaften, Bindungsmechanismus an Rezeptoren usw..

Durch chemische Struktur Nicht-Peptid-AT-Blocker1-Rezeptoren können in 3 Hauptgruppen unterteilt werden:

- Biphenylderivate von Tetrazol: Losartan, Irbesartan, Candesartan, Valsartan, Tazosartan;

- Biphenyl-Nicht-Tetrazol-Verbindungen - Telmisartan;

- Nicht-Phenyl-Nicht-Tetrazol-Verbindungen - Eprosartan.

Durch das Vorhandensein von pharmakologischer Aktivität werden AT-Blocker1-Rezeptoren sind in aktive Darreichungsformen und Prodrugs unterteilt. So haben Valsartan, Irbesartan, Telmisartan und Eprosartan selbst eine pharmakologische Aktivität, während Candesartan Cilexetil erst nach metabolischen Transformationen in der Leber aktiv wird.

Darüber hinaus AT1-Blocker unterscheiden sich je nach Vorhandensein oder Fehlen aktiver Metaboliten. Aktive Metaboliten kommen in Losartan und Tazosartan vor. Beispielsweise hat der aktive Metabolit von Losartan, EXP-3174, eine stärkere und länger anhaltende Wirkung als Losartan (in Bezug auf die pharmakologische Aktivität übersteigt EXP-3174 Losartan um das 10- bis 40-fache)..

Durch den Mechanismus der Bindung an Rezeptoren, AT-Blocker1-Rezeptoren (sowie ihre aktiven Metaboliten) werden in kompetitive und nicht kompetitive Angiotensin-II-Antagonisten unterteilt. Somit binden Losartan und Eprosartan reversibel an AT1-Rezeptoren und sind kompetitive Antagonisten (d. h. unter bestimmten Bedingungen, beispielsweise mit einem Anstieg des Angiotensin II-Spiegels als Reaktion auf eine Abnahme des BCC, können sie von den Bindungsstellen verdrängt werden), während Valsartan, Irbesartan, Candesartan, Telmisartan sowie der aktive Metabolit von Losartan EXP −3174 wirken als nicht kompetitive Antagonisten und binden irreversibel an Rezeptoren.

Die pharmakologische Wirkung der Wirkstoffe dieser Gruppe beruht auf der Beseitigung der kardiovaskulären Wirkungen von Angiotensin II, inkl. Vasopressor.

Es wird angenommen, dass die blutdrucksenkende Wirkung und andere pharmakologische Wirkungen von Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten auf verschiedene Weise (eine direkte und mehrere indirekte) realisiert werden..

Der Hauptwirkungsmechanismus von Arzneimitteln in dieser Gruppe ist mit der Blockade von AT verbunden1-Rezeptoren. Alle von ihnen sind hochselektive AT-Antagonisten.1-Rezeptoren. Es wurde gezeigt, dass ihre Affinität zu AT1- übertrifft die von AT2-Rezeptoren um den Faktor tausend: für Losartan und Eprosartan - mehr als 1.000 Mal, Telmisartan - mehr als 3.000, Irbesartan - 8,5 Tausend, aktiver Metabolit von Losartan EXP-3174 und Candesartan - 10 Tausend, Olmesartan - 12, 5 Tausend, Valsartan - 20 Tausend Mal.

AT Blockade1-Rezeptoren verhindern die Entwicklung der durch diese Rezeptoren vermittelten Wirkungen von Angiotensin II, was die nachteilige Wirkung von Angiotensin II auf den Gefäßtonus verhindert und mit einer Abnahme des erhöhten Blutdrucks einhergeht. Die langfristige Anwendung dieser Arzneimittel führt zu einer Abschwächung der proliferativen Wirkung von Angiotensin II auf glatte Gefäßmuskelzellen, Mesangialzellen, Fibroblasten, einer Abnahme der Kardiomyozytenhypertrophie usw..

Es ist bekannt, dass AT1-Die Rezeptoren der Zellen des juxtaglomerulären Apparats der Nieren sind an der Regulation der Reninfreisetzung beteiligt (nach dem Prinzip der negativen Rückkopplung). AT Blockade1-Rezeptoren bewirken eine kompensatorische Erhöhung der Reninaktivität, eine Erhöhung der Produktion von Angiotensin I, Angiotensin II usw..

Unter Bedingungen eines erhöhten Angiotensingehalts II vor dem Hintergrund einer AT-Blockade1-Rezeptoren manifestieren sich die schützenden Eigenschaften dieses Peptids, die durch die Stimulation von AT realisiert werden2-Rezeptoren und in Vasodilatation, Verlangsamung der Proliferationsprozesse usw. exprimiert..

Zusätzlich tritt vor dem Hintergrund eines erhöhten Angiotensinspiegels I und II die Bildung von Angiotensin- (1-7) auf. Angiotensin- (1-7) wird aus Angiotensin I unter Einwirkung von neutraler Endopeptidase und aus Angiotensin II unter Einwirkung von Prolylendopeptidase gebildet und ist ein weiteres RAAS-Effektorpeptid mit vasodilatierenden und natriuretischen Wirkungen. Die Wirkungen von Angiotensin (1-7) werden durch das sogenannte, noch nicht identifizierte AT vermitteltx Rezeptoren.

Jüngste Studien zur endothelialen Dysfunktion bei Bluthochdruck legen nahe, dass die kardiovaskulären Wirkungen von Angiotensinrezeptorblockern auch mit der endothelialen Modulation und den Auswirkungen auf die Stickoxid (NO) -Produktion verbunden sein können. Die erhaltenen experimentellen Daten und die Ergebnisse einzelner klinischer Studien sind eher widersprüchlich. Vielleicht vor dem Hintergrund der AT-Blockade1-Rezeptoren, erhöht die endothelabhängige Synthese und Freisetzung von Stickoxid, was zur Vasodilatation, einer Abnahme der Blutplättchenaggregation und einer Abnahme der Zellproliferation beiträgt.

Somit ist die spezifische Blockade von AT1-Rezeptoren ermöglichen eine ausgeprägte blutdrucksenkende und organoprotektive Wirkung. Vor dem Hintergrund der AT-Blockade1-Rezeptoren wird die nachteilige Wirkung von Angiotensin II (und Angiotensin III, das eine Affinität zu Angiotensin II-Rezeptoren aufweist) auf das Herz-Kreislauf-System gehemmt und vermutlich seine Schutzwirkung manifestiert (durch Stimulierung von AT2-Rezeptoren), und die Wirkung von Angiotensin (1-7) entwickelt sich durch Stimulierung von ATx -Rezeptoren. Alle diese Effekte tragen zur Vasodilatation und Schwächung der proliferativen Wirkung von Angiotensin II auf Gefäß- und Herzzellen bei..

AT-Antagonisten1-Rezeptoren können die Blut-Hirn-Schranke durchdringen und die Aktivität von Mediatorprozessen im sympathischen Nervensystem hemmen. Blockieren präsynaptischer ATs1-Rezeptoren sympathischer Neuronen im Zentralnervensystem hemmen die Freisetzung von Noradrenalin und reduzieren die Stimulation der adrenergen Rezeptoren der glatten Gefäßmuskulatur, was zu einer Vasodilatation führt. Experimentelle Studien zeigen, dass dieser zusätzliche Mechanismus der vasodilatatorischen Wirkung für Eprosartan charakteristischer ist. Daten über die Wirkung von Losartan, Irbesartan, Valsartan usw. auf das sympathische Nervensystem (das sich in Dosen manifestierte, die die therapeutischen übersteigen) sind sehr widersprüchlich.

Alle AT-Rezeptorblocker1 Wenn Sie allmählich wirken, entwickelt sich die blutdrucksenkende Wirkung innerhalb weniger Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis reibungslos und hält bis zu 24 Stunden an. Bei regelmäßiger Anwendung wird eine ausgeprägte therapeutische Wirkung normalerweise nach 2 bis 4 Wochen (bis zu 6 Wochen) der Behandlung erreicht.

Die Merkmale der Pharmakokinetik der Arzneimittel dieser Gruppe machen ihre Verwendung durch Patienten bequem. Diese Arzneimittel können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Eine Einzeldosis reicht aus, um tagsüber eine gute blutdrucksenkende Wirkung zu erzielen. Sie sind bei Patienten unterschiedlichen Geschlechts und Alters gleichermaßen wirksam, einschließlich Patienten über 65 Jahren.

Klinische Studien zeigen, dass alle Angiotensinrezeptorblocker eine hohe blutdrucksenkende und ausgeprägte organoprotektive Wirkung haben und gut vertragen werden. Dies ermöglicht es ihnen, zusammen mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln zur Behandlung von Patienten mit kardiovaskulärer Pathologie verwendet zu werden..

Die Hauptindikation für die klinische Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptorblockern ist die Behandlung der arteriellen Hypertonie unterschiedlicher Schwere. Mögliche Monotherapie (bei leichter arterieller Hypertonie) oder in Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Medikamenten (bei mittelschweren und schweren Formen).

Derzeit wird nach den Empfehlungen der WHO / IOG (Internationale Gesellschaft für Bluthochdruck) eine Kombinationstherapie bevorzugt. Das rationalste für Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten ist ihre Kombination mit Thiaziddiuretika. Die Zugabe eines Diuretikums in niedrigen Dosen (z. B. 12,5 mg Hydrochlorothiazid) kann die Wirksamkeit der Therapie verbessern, wie die Ergebnisse randomisierter multizentrischer Studien belegen. Es wurden Präparate hergestellt, die diese Kombination umfassen - Gizeh (Losartan + Hydrochlorothiazid), Co-Diovan (Valsartan + Hydrochlorothiazid), Coaprovel (Irbesartan + Hydrochlorothiazid), Atakand Plus (Candesartan + Hydrochlorothiazid) (Telicardis + Hydrochlorothiazid), Micardis Plus.

Eine Reihe von multizentrischen Studien (ELITE, ELITE II, Val-HeFT usw.) haben die Wirksamkeit der Verwendung einiger AT-Antagonisten gezeigt1-Rezeptoren in CHF. Die Ergebnisse dieser Studien sind nicht eindeutig, weisen jedoch im Allgemeinen auf eine hohe Wirksamkeit und eine bessere (im Vergleich zu ACE-Hemmern) Verträglichkeit hin.

Die Ergebnisse experimenteller und klinischer Studien zeigen, dass AT-Rezeptorblocker1-Der Subtyp verhindert nicht nur die Prozesse des kardiovaskulären Umbaus, sondern verursacht auch die umgekehrte Entwicklung der linksventrikulären Hypertrophie (LVH). Insbesondere wurde gezeigt, dass Patienten bei einer Langzeittherapie mit Losartan eine Tendenz zu einer Abnahme der Größe des linken Ventrikels in Systole und Diastole zeigten, was zu einer Zunahme der Kontraktilität des Myokards führte. Eine Regression der LVH wurde bei Langzeitanwendung von Valsartan und Eprosartan bei Patienten mit arterieller Hypertonie beobachtet. Einige Rezeptorblocker des AT-Subtyps1 fanden die Fähigkeit zur Verbesserung der Nierenfunktion, inkl. mit diabetischer Nephropathie sowie Indikatoren der zentralen Hämodynamik bei CHF. Bisher gibt es nur wenige klinische Beobachtungen zur Wirkung dieser Arzneimittel auf Zielorgane, aber die Forschung auf diesem Gebiet wird aktiv fortgesetzt..

Gegenanzeigen zur Verwendung von Angiotensin-AT-Blockern1-Rezeptoren sind individuelle Überempfindlichkeit, Schwangerschaft, Stillzeit.

Die in Tierversuchen erhaltenen Daten zeigen, dass Wirkstoffe, die einen direkten Einfluss auf das RAAS haben, den Fötus schädigen, den Fötus und das Neugeborene töten können. Besonders gefährlich ist die Auswirkung auf den Fötus im II. Und III. Schwangerschaftstrimester, weil mögliche Entwicklung von Hypotonie, Hypoplasie des Schädels, Anurie, Nierenversagen und Tod beim Fötus. Direkte Hinweise auf die Entwicklung solcher Defekte bei der Einnahme von AT-Blockern1-Es gibt keine Rezeptoren. Die Mittel dieser Gruppe sollten jedoch nicht während der Schwangerschaft verwendet werden. Wenn während der Behandlung eine Schwangerschaft festgestellt wird, sollte deren Einnahme abgebrochen werden.

Es gibt keine Informationen über die Fähigkeit von AT-Blockern1-Rezeptoren dringen in die Muttermilch von Frauen ein. In Tierversuchen wurde jedoch festgestellt, dass sie in die Milch laktierender Ratten eindringen (in der Milch von Ratten werden signifikante Konzentrationen nicht nur der Substanzen selbst, sondern auch ihrer aktiven Metaboliten gefunden). In dieser Hinsicht AT-Blocker1-Rezeptoren werden bei stillenden Frauen nicht verwendet, und wenn für die Mutter eine Therapie erforderlich ist, wird das Stillen gestoppt.

Sie sollten diese Medikamente in der pädiatrischen Praxis nicht verwenden, da die Sicherheit und Wirksamkeit ihrer Anwendung bei Kindern nicht bestimmt wurde..

Zur Therapie mit AT-Antagonisten1 Angiotensinrezeptoren gibt es eine Reihe von Einschränkungen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit reduziertem BCC und / oder Hyponatriämie (während der Behandlung mit Diuretika, Einschränkung der Salzaufnahme durch Diät, Durchfall, Erbrechen) sowie bei Patienten unter Hämodialyse, weil Die Entwicklung einer symptomatischen Hypotonie ist möglich. Bei Patienten mit renovaskulärer Hypertonie aufgrund einer bilateralen Nierenarterienstenose oder einer Nierenarterienstenose einer einzelnen Niere ist eine Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erforderlich. Eine übermäßige Hemmung des RAAS erhöht in diesen Fällen das Risiko einer schweren Hypotonie und eines Nierenversagens. Es sollte mit Vorsicht bei Aorten- oder Mitralstenose und obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie angewendet werden. Vor dem Hintergrund einer beeinträchtigten Nierenfunktion ist eine Überwachung des Kalium- und Kreatininspiegels im Serum erforderlich. Nicht empfohlen für Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus, weil In diesem Fall sind Medikamente, die das RAAS hemmen, unwirksam. Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung (z. B. mit Zirrhose) vor..

Bisher berichtete Nebenwirkungen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sind normalerweise mild, vorübergehend und rechtfertigen selten den Abbruch der Therapie. Die Gesamtinzidenz von Nebenwirkungen ist vergleichbar mit Placebo, wie die Ergebnisse placebokontrollierter Studien belegen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Schwindel, allgemeine Schwäche usw. Angiotensinrezeptor-Antagonisten beeinflussen den Metabolismus von Bradykinin, Substanz P und anderen Peptiden nicht direkt und verursachen daher keinen trockenen Husten, der häufig während der Behandlung mit ACE-Hemmern auftritt.

Bei der Einnahme von Arzneimitteln dieser Gruppe tritt keine Hypotonie der ersten Dosis auf, die bei der Einnahme von ACE-Hemmern auftritt, und eine plötzliche Aufhebung geht nicht mit der Entwicklung einer Rebound-Hypertonie einher.

Die Ergebnisse multizentrischer placebokontrollierter Studien zeigen eine hohe Wirksamkeit und gute Verträglichkeit von AT-Antagonisten1-Angiotensin-II-Rezeptoren. Bisher ist ihre Verwendung jedoch durch den Mangel an Daten über die langfristigen Auswirkungen ihrer Verwendung begrenzt. Nach Angaben von WHO / MTF-Experten ist ihre Verwendung zur Behandlung der arteriellen Hypertonie bei einer Unverträglichkeit gegenüber ACE-Hemmern ratsam, insbesondere bei Anzeichen einer durch ACE-Hemmer verursachten Hustenanamnese.

Zahlreiche klinische Studien laufen, darunter. und multizentrisch, die sich der Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit der Verwendung von Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, ihrer Wirkung auf Mortalität, Dauer und Lebensqualität von Patienten und dem Vergleich mit blutdrucksenkenden Arzneimitteln und anderen Arzneimitteln bei der Behandlung von arterieller Hypertonie, chronischer Herzinsuffizienz, Atherosklerose usw. widmen..


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